Актиномицины

К группе актиномицинов относятся более 20 антибиотиков, структура которых представлена хромоформной частью (2-амино-4-5-диметил-3- феноксазон-1,8-дикарбоновая кислота) и двумя пентапептидными лактонами. Различия отдельных представителей группы определяются характером и последовательностью аминокислот, входящих в состав пептидов.

Актиномицины обладают выраженной антимикробной активностью, подавляя в концентрациях 0,1 мкг/мл рост грамположительных, 1 —10 мкг/мл и более — грамотрицательных микроорганизмов. Однако их использованию в качестве антибактериальных агентов препятствует высокая токсичность.

Среди актиномицинов в химиотерапии опухолей наибольшее применение нашли актиномицин С (кактиномицин, саназин) и дактиномицин.

Дактиномицин

Синонимы: Actinomycin D, Cosmegen.

Антибиотик, образуемый Str. parvullus и другими актиномицетами. Выделен в 1954 г.

Суммарная формула: C₆₀H₇₆N₁₂О₁₅*3H₂О. Молекулярная масса 1259.

Состоит из одного компонента D, обозначаемого также С_I, A_IV, В_IV, I, X₁ (смотрите рисунок ниже).

Актиномицины

Имеет вид оранжево-красных кристаллов; хорошо растворим в хлороформе и ацетоне, хуже в эфире, метаноле, этаноле и воде. В водных растворах быстро инактивируется.

Механизм действия

Биологическая активность дактиномицина высокоспецифична. В ее основе лежит подавление ДНК-зависимого синтеза РНК. Этот процесс обусловлен образованием комплекса между антибиотиком и гуанинсодержащими участками спиральной ДНК и сопровождается изменениями ее физических свойств. При образовании комплекса плоский хромофор антибиотика интеркалирует между парами оснований ГЦ в двуспиральной молекуле ДНК, а олигопептидные цепи укладываются в малом желобе двойной спирали, где удерживаются водородными связями. В настоящее время установлено, что ингибирующее действие дактиномицина на РНК связано с подавлением РНК- полимеразы путем блокирования поверхностей матрицы, участвующих в проявлении активности фермента. Для активности дактиномицина необходимо сохранение в его молекуле определенных функциональных групп (полипептидные цепи, лактоны, невосстановленная система хиноидного кольца), которые поддерживают конформационную стабильность антибиотика и определяют его ориентацию по отношению к гуанину ДНК.

Дактиномицин подавляет клеточное деление в исключительно низких концентрациях, однако не обладает избирательностью действия, в концентрации 0,01 мкг/мл одинаково угнетая рост нормальных и опухолевых клеток в культуре ткани. Оказывает антимитотическое действие, препятствуя переходу клеток из профазы в метафазу.

В эксперименте установлена активность антибиотика в отношении следующих перевиваемых опухолей животных: меланомы В16, лейкемии L1210, лимфосаркомы Гарднера, саркомы-180, аденокарциномы-755. Наибольшей активностью в эксперименте дактиномицин характеризуется в отношении лейкемии Р388 и остеогенной саркомы Риджуэя, умеренной — в отношении лимфаденоза Фишера (L5178), лимфосаркомы Мерфи — Штурм, карциносаркомы Уокера.

При изучении особенностей фармакокинетики 3Н-дактиномицина показано быстрое исчезновение препарата из кровеносного русла после внутривенного введения; в наиболее высоких концентрациях он обнаруживается в тканях печени, селезенки, почек. Через 5—15 мин после внутривенного введения 10—15 мкг/кг антибиотика его концентрация в сыворотке крови составляла 0,1—0,05 мкг/мл, через 2 ч — 0,005 мкг/мл, 4 ч — 0,001 мкг/мл; в ткани опухоли (меланоме) определялось 0,03 мкг/г костном мозге — 0,05 мкг/г.

«Рациональная антибиотикотерапия»,С.М.Навашин, И.П.Фомина