Биохимическая трансформация лекарственных веществ в организме
Попав в организм, лекарственное вещество преодолевает ряд физиологических тканевых барьеров и подвергается определенным метаболическим превращениям, в результате чего биологическая активность фармакологических препаратов может снижаться или полностью исчезать, а в некоторых случаях, наоборот, увеличиваться. Установлено, что основные метаболические превращения лекарственных веществ протекают в печени, хотя биотрансформация ксенобиотиков параллельно происходит в легких, плаценте, слизистой кишечника и в других органах. По-видимому, ферменты, участвующие в процессах детоксикации фармакологических препаратов, расположены практически во всех тканях и жидких средах организма. Как правило, чужеродные вещества или эндогенные субстраты превращаются в более полярные водорастворимые молекулы ферментами различных органелл клетки. Например, попадая в организм, толуол окисляется ферментами эндоплазматического ретикулума до бензилового спирта, который в цитоплазме окисляется до бензойной кислоты. Последняя, в свою очередь, соединяется с глицином. Образующийся бензоилглицин (гиппуровая кислота) хорошо растворима в воде и поэтому легко выводится с мочой (Э. Альберт, 1971).Однако основная роль в биотрансформации лекарственных средств отводится ферментам эндоплазматического ретикулума клеток печени. Знание основных закономерностей метаболизма веществ необходимо для характеристики лечебных и токсических свойств лекарств, для синтеза и внедрения новых фармакологических препаратов. В связи с этим изучение метаболических превращений чужеродных соединений на мембранном уровне представляет несомненный интерес для фармакологии и токсикологии.Для понимания процессов метаболизма чужеродных веществ необходимо тщательное исследование, во-первых, функционирования самих мембран, во-вторых, механизма биологического действия ксенобиотиков и их метаболитов на функциональную активность изучаемых систем. Все это позволит по-новому осмыслить молекулярные механизмы функционирования клетки и регуляции клеточного метаболизма в целом.
«Биохимическая фармакология»,под ред. проф. П.В.Сергеева
При введении индукторов наблюдается увеличение также и цитохрома но уровень этого цитохрома увеличивается медленно и незначительно. Поэтому трудно провести корреляцию между увеличением цитохрома b5 и изменением гидроксилазной активности. В то же время происходит параллельное увеличение цитохрома Р-450 и интенсивности превращения лекарств. Большинство изученных индукторов можно разделить на два типа: индукторы типа фенобарбитала и типа 3-метилхолантрена….
По мнению Orrenius (1971), этот факт объясняет широко известное положение о потенцировании действия фармакологических препаратов. Подобное взаимодействие может иметь место между лекарствами и эндогенными субстратами системы гидроксилирования, как, например, со стероидными гормонами. В результате индукции микросмальных ферментов под действием фенобарбитала в печени животных возрастает биотрансформация тестостерона, эстрадиола, прогестерона, кортизола и альдостерона в полярные метаболиты. При…
Как было уже сказано, продолжительность и интенсивность действия многих лекарственных веществ зависит от скорости их метаболизма в эндоплазматическом ретикулуме печени. В то же время активность метаболизирующих ферментов зависит от диеты, колебания гормонального фона организма, действия фармакологически активных препаратов. При введении некоторых фармакопрепаратов активность ферментов метаболизма возрастает. Подобное увеличение активности многие исследователи связывают с возрастанием синтеза…
Вторую фазу метаболизма — конъюгацию, можно отнести к реакциям синтеза, при помощи которых лекарственные вещества или их метаболиты соединяются с группировками эндогенных молекул (глюкуроновой или серной кислот, N-глюкозамином и др.). Этот процесс также приводит к увеличению полярности молекул и облегчает выведение их из организма с мочой. Указанные фазы биотрансформации веществ чаще всего следуют одна за…
Промежуточная стадия включает гидроксилирование. Реакция требует восстановленных кофакторов и О2 и осуществляется по механизму «оксидаз смешанного действия». Кислород, активируемый цитохромом Р-450, гидроксилирует метильную группу с образованием нестабильного промежуточного метаболита, который распадается на соответствующий норметаболит и формальдегид. Основные процессы метаболизма связаны с N-деметилированием, однако в микросомах могут идти реакции N-деэтилирования, N-депропилирования, N-дебутилирования; но эти реакции играют…
Потеря лекарственным веществом в организме алкильных групп называется процессом деалкилирования. Наиболее часто эти группы отщепляются от атомов кислорода, азота или серы, что приводит соответственно к понятиям О-, N- и S-деалкилированию: ROC2H5→ROH+CH3CHO RNHCH3→RNH2+HCHO RSCH3→RSH+HCHO Основным путем метаболизма вторичных и третичных аминов является N-деметилирование с образованием в качестве конечных продуктов альдегида и соответствующего амина. О- и N-деалкилирование…
С-гидроксилирование алифатических соединений, осуществляемое микросомальными ферментами печени, можно представить следующим образом: RCH3→RCH2OH. Обычными субстратами в этих реакциях служат боковые цепи барбитуратов. Например, этаминал легко гидроксилируется в организме и выводится в следующем виде: Данная реакция протекает на цитохроме Р-450 в присутствии кислорода. Боковая цепь барбитуратов и других лекарственных веществ окисляется ферментами эндоплазматического ретикулума печени до первичных…
Вторая стадия гидроксилирования заключается в восстановлении фермент-субстратного комплекса. Затем идет образование тройного комплекса: восстановленный цитохром Р-450 — субстрат — кислород. Четвертая стадия включает в себя активирование молекулярного кислорода в этом комплексе путем его восстановления. Завершается этот цикл распадом образовавшегося комплекса на окисленный цитохром Р-450, гидроксилированный продукт метаболизма и воду. Круг реакций, осуществляемых ферментативными системами печени,…
Система микросомального гидроксилирования состоит, по меньшей мере, из двух каталитических компонентов: цитохрома Р-450 и флавопротеида. Последний катализирует восстановление этого цитохрома посредством НДФН2 и называется НАДФН-цитохром-Р-450-редуктазой. Некоторые авторы предполагают, что данный флавопротеид помимо своей основной функции (переноса электронов в гидроксилирующей системе) может катализировать и некоторые оксигеназные и редуктазные реакции. Этот фермент обладает абсолютной специфичностью к НАДФН,…
Развитие электронной микроскопии позволило исследователям в 1945 г. обнаружить в эндоплазме клеток вакуолярную систему, которая имеет вид ограниченных мембранных структур. В 1953 г. Портер назвал эту структуру клетки эндоплазматической сетью, или ретикулумом. Это название осталось доминирующим в современной литературе, хотя существует множество синонимов* — «эргастоплазма», «вакуолярная система» и др. Многие исследователи считают, что разветвленная сеть…
