Роль лекарственных веществ в изменении ферментативной активности метаболизирующей системы эндоплазматического ретикулума печени

Как было уже сказано, продолжительность и интенсивность действия многих лекарственных веществ зависит от скорости их метаболизма в эндоплазматическом ретикулуме печени. В то же время активность метаболизирующих ферментов зависит от диеты, колебания гормонального фона организма, действия фармакологически активных препаратов. При введении некоторых фармакопрепаратов активность ферментов метаболизма возрастает. Подобное увеличение активности многие исследователи связывают с возрастанием синтеза ферментативного белка, получившее название «ферментативной индукции».

Известно более сотни ксенобиотиков, увеличивающих активность гидроксилазной системы. К ним относятся различные лекарственные вещества, канцерогены, инсектициды и другие химические соединения. Индукция приводит к увеличению уровня цитохрома Р-450, повышению активности НАДФН-цитохром-С-редуктазы, ускорению метаболизма многих лекарственных веществ и т. д. Также отмечаются изменения обоих типов спектров, характеризующих процесс связывания лекарственных веществ микросомами. Причем увеличение содержания микросомального белка обусловлено не только его ускоренным синтезом, но и замедленным разрушением при введении индуктора.

При электронно-микроскопическом исследовании было найдено, что введение животным фенобарбитала, ДДТ, хлордана и других веществ дает значительную пролиферацию гладких мембран эндоплазматического ретикулума, в то же время реакция шероховатого ретикулума была незначительной. Несмотря на то что не наблюдается интенсивной пролиферации шероховатого ретикулума, имеется повышение его ферментативной активности в первые часы после введения индуктора. Orrenius, Ernster (1964) показали, что после однократного введения фенобарбитала сначала увеличивается уровень N-деметилирования аминопирина, НАДФН-цитохром-С-редуктазы и цитохрома Р-450 в шероховатых мембранах в течение первых шести часов, затем между 6—12 часами после введения уровень ферментов снижается в шероховатом и увеличивается в гладком ретикулуме.

Повторное введение фенобарбитала дает большую активность окисления лекарств в гладком ретикулуме. Подавление индукции гидрокси-лирующих ферментов актиномицином Д свидетельствует в пользу того, что индукция обусловлена образованием de novo ж-РНК. При развитии толерантности к гексобарбиталу угнетение РНК-азной активности хорошо коррелирует с индукцией микросомальных ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества. В связи с этим, как уже отмечалось, определенный интерес в стимуляции синтеза микросомальных ферментов барбитурами представляет не только усиление синтеза РНК, но и торможение ее распада (П. В. Сергеев и др., 1973).

«Биохимическая фармакология»,
под ред. проф. П.В.Сергеева

• Индукторы
• Потенцирование действия фармакологических препаратов
• Реакции конъюгаций
• Гидроксилирование
• Окислительное деалкилирование
• Основные типы реакций превращения лекарственных веществ в эндоплазматическом ретикулуме печени
• Вторая стадия гидроксилирования
• Применение меченого кислорода
• Роль эндоплазматического ретикулума печени в биотрансформации лекарственных веществ