Главная / Биохимическая фармакология / Метаболизм и биотранспорт лекарственных веществ / Транспортные системы лекарственных веществ и химические принципы их функционирования

Транспортные системы лекарственных веществ и химические принципы их функционирования


Как известно, различные низкомолекулярные биологически активные вещества распространяются в организме, достигая мест своего действия и органов выделения с помощью кровотока. Циркуляция транспортируемого вещества в крови создает условия для его системного действия, причем длительность этого действия часто коррелирует с продолжительностью присутствия препарата в русле крови.
Транспортные функции сывороточного альбумина, о которых указывалось уже 140 лет назад (Ancell, 1839—1840), а также других белков плазмы и форменных элементов крови все еще изучены недостаточно, но вследствие исключительного прикладного значения привлекают все больше внимания. Данные о фармако-кинетике лекарств необходимы для разработки оптимальных схем дозирования лекарств (пути введения; начальная, поддерживающая, курсовая дозы, интервал между дозами) и для поиска новых препаратов с желаемыми закономерностями распределения.


Схема

Анализ литературных данных показывает, что характер взаимодействия низкомолекулярных соединений с транспортными системами крови определяет их фармакологическую активность и селективное накопление в том или ином органе. Ключевая роль связывания белками плазмы лекарств при определении их фармакоки-нетики в организме представлена на схеме (по Curry, 1974).В данной главе будут рассмотрены некоторые общие вопросы физико-химических аспектов комплексообразования лигандов с биомакромолекулами, молекулярные механизмы взаимодействия физиологически активных веществ с транспортными системами крови, а также значение такого взаимодействия для кинетики выделения низкомолекулярных соединений из организма.
«Биохимическая фармакология», под ред. проф. П.В.Сергеева

Можно утверждать, что процессы экскреции веществ из организма тесно связаны с физико-химическими показателями, обусловливающими образование комплекса «лекарство — сывороточный альбумин». При определенных условиях связывание лекарств с белками или клетками крови может увеличивать скорость выделения их из организма, т. е. по механизму экскреции лекарства можно судить, являются ли белки транспортными системами или «местом потерь». С увеличением…


Исследования Sudlow G. et al. (1976) показали, что существуют два различных связывающих участка с индивидуальной специфичностью. Вещества, имеющие сродство к первому» или второму участкам связывания, представлены ниже. К первой группе относятся ароматические кислоты (за исключением иофеноксиевой кислоты) с делокализованным отрицательным зарядом, а ко второй — соединения, сильно ионизированные при физиологических рН и характеризующиеся локализацией отрицательного…


Обычно для низкомолекулярных веществ на поверхности альбумина существует несколько или один сильносвязывающий участок (Ка=104÷106 М-1) и множество слабосвязывающих участков (Ка<103М-1). Согласно ряду работ, для многих анионных лигандов сильносвязывающий участок расположен вблизи триптофанового остатка. Это справедливо для тестостерона, кортизола, клофибрата, производных гомопиримидазола, бромсульфталеина, билигноста, трийотраста, эндографина. Способность ацетилсалициловой кислоты связываться с альбумином позволила Walker J. Е….


Неспецифический характер связывания лекарств альбумином не следует понимать так, будто комплексообразование не зависит от структуры лиганда. Очень часто такая зависимость имеется; иногда введение полярных групп даже усиливает сродство лиганда к альбумину, а для бензодиазепинов и триптофана взаимодействие с сывороточным альбумином стереоспецифично. Высоко специфические комплексы характеризуются Ка>108 М-1, и небольшие изменения в структуре лиганда приводят к…


Поскольку сывороточный альбумин обладает универсальной способностью связывать практически все экзогенные и эндогенные низкомолекулярные агенты, считается, что этот белок — основной представитель неспецифических транспортных систем крови. По-видимому, это обусловлено структурными особенностями альбумина, а именно чрезвычайной способностью изменять свою конформацию и наибольшим объемом гидрофобных областей относительно объема белковой глобулы по сравнению с другими белками (В. Н. Измайлова…


В процессе эволюции были созданы как специфические, так и неспецифические транспортные системы крови. К первым можно отнести глобулины сыворотки, которые связывают и переносят многие эндогенные физиологически активные соединения. Тироксин, например, образует специфический комплекс с тироксинсвязывающим глобулином; кортизол, кортикостерон и прогестерон — с транскортином; тестостерон и эстрадиол — с секс-стероидсвязывающим глобулином; ионы железа — с трансферином,…


Обычно взаимодействие лекарства (лиганда) с любым белком рассматривается как обратимая реакция, подчиняющаяся закону действия масс: где k1 и k2 — соответственно константы скорости ассоциации и диссоциации комплексов; [А] — концентрация несвязанного лиганда; [Р] — концентрация белка. Количественно сила взаимодействия или сродство лиганда к белку выражается с помощью равновесной константы ассоциации (Ка): Часто пользуются обратной величиной…