Генетическая гетерогенность сахарного диабета
Поиски генетических маркеров
Разрешение проблемы генетики СД в значительной мере осложняется отсутствием достоверных генетических маркеров этого заболевания. В частности, по мнению S. Goldstein и S. Podolsky (1978), наибольшие трудности в изучении проблемы генетики СД связаны с отсутствием специфических молекулярно-генетических маркеров, которые могут дать четкие результаты при семейных исследованиях. Между тем метаболический гомеостаз является результатом действия неисчислимого количества энзимов, гормонов и рецепторов, каждый из которых закодирован одним геном.
Так как многие гены являются полиморфными и кумулятивные воздействия внешней среды варьируют у отдельных индивидуумов, можно понять огромную сложность генетического подхода к СД, при котором наряду с нарушением метаболизма глюкозы нарушается метаболизм белков, липидов, нуклеиновых кислот и сложных дериватов этих больших групп соединений.
Большой интерес представляет изучение инсулиновой реакции на нагрузку глюкозой, которое по мнению J. Rotter и D. Rimoin (1981), выявляет физиологическую очевидность гетерогенности СД: при ювенильном доминирует абсолютная инсулиновая недостаточность, при позднем СД — уровень инсулина в крови нередко нормален или даже повышен, но, тем не менее, имеется относительная инсулиновая недостаточность, вероятно связанная с пониженной тканевой чувствительностью к инсулину.
Эти данные сочетаются с терапевтическими наблюдениями абсолютной инсулиновой недостаточности у пациентов с ювенильным СД (инсулин-зависимость) и с возможностью у большинства пациентов с поздним СД регуляции нарушений с помощью диеты и гипогликемизирующих пероральных препаратов (инсулин-независимость). Все это привело к созданию классификации СД на основе инсулин-зависимости.
Определенная гетерогенность инсулиновых реакций в ответ на пероральную нагрузку глюкозой у родственников 1 -й степени родства больных ИЗСД и ИНЗСД обнаружена в исследовании В. Schulz и соавт. (1981). У родственников больных СД 2-го типа исследователи нашли, в противоположность лицам контрольной группы и родственникам больных СД 1-го типа, сниженную секрецию инсулина как в ранней, так и в поздней фазе секреции при отсутствии нарушений ТГ. Нарушенную секрецию инсулина (как повышение, так и понижение) в ответ на пероральную нагрузку глюкозой нашли у сибсов пробандов с СД 2-го типа К. Наrnо и Е. Nikkilä (1981). Одновременно у сибсов больных СД пробандов было найдено снижение специфического связывания 125I-инсулина одноядерными лейкоцитами.
Авторы пришли к выводу, что диабетическая наследственность проявляется у сибсов пробандов нарушением секреции инсулина; неясно, является ли это первичным изменением или вторичным по отношению к сниженному его связыванию.
«Генетика сахарного диабета»,
Е.Ф.Давиденкова, И.С.Либерман
В целом можно полагать, что чем раньше возник СД, тем большую роль в его развитии играет диабетическая наследственность. Чем позже возник СД, тем в большей мере он связан с атеросклерозом, с факторами риска атеросклероза и, в частности, с наследственным предрасположением к атеросклерозу. Полученные нами данные свидетельствуют о большей степени наследственной отягощенности при СД 1-го типа…
Тепловизионное изучение сосудов нижних конечностей наряду с телевизионной капилляроскопией и реографией позволяет диагностировать у ряда родственников больных ювенильным СД микроангиопатии диабетического характера как в сочетании с нарушенной ТГ, так и при нормальной гликемической кривой. Это обстоятельство позволяет предположить, что одним из признаков носительства наследственного предрасположения к СД (его маркером) является микроангиопатия, выявляемая современными методами исследования…
Относительный риск развития СД в целом повышен (в сравнении с популяцией) для всех категорий родственников 1-й степени родства больных СД (4,4 для родителей, 7,71 для сибсов, 2,87 для детей), но особенно высок относительный риск заболевания (во всех возрастных группах) для родственников больных, заболевших СД в первые 30 лет жизни (8,05 для родителей, 7,19 для сибсов,…
Семейный СД, к которому мы относили семьи больных с секундарными случаями заболевания у родственников до 3-й степени родства, в целом имел место у 22 % больных СД, при этом у лиц с проявлением заболевания до 30 лет частота семейного СД составляла около 30 %, а у лиц с манифестацией СД в более старшем возрасте она…
В некоторых работах у больных СД исследован феномен ацетилирования, обусловленный геном, хромосомная локализация которого неизвестна. Показана высокодостоверная ассоциация быстрого ацетилирующего фенотипа с ИЗСД [Bodansky Н. et al., 1981]. Некоторые ассоциации выявлены при изучении у больных СД групп крови систем ABO, Rh, MN и др. В частности, у больных СД выявлена большая частота группы крови А…
Исследователи признают возможность генетической гетерогенности внутри основных клинических типов СД — ИЗ и ИНЗ. Авторы, высказывающие мнение о генетической гетерогенности ИЗСД, основываются главным образом на данных о различного рода ассоциациях ИЗСД с системой HLA, предполагая при этом этиологическую зависимость СД от определенной иммунной структуры организма. В то же время такая связь не имеет в настоящее…
Мы полагаем, что описываемая в литературе форма «позднего СД молодых» представляет собой категорию случаев, образующих крайнюю зону кривой возрастного распределения ИНЗСД. Анализ родословных семей такого рода больных показывает, что наряду с «поздним СД молодых» в этих семьях встречаются и обычно преобладают по численности случаи ИНЗСД с поздним началом, на ряду с изучением СД остро стоит…
Сцепление гена (генов), обусловливающего (их) развитие ИЗСД, с локусами HLA на 6-й хромосоме подтверждено рядом исследований, ставивших своей целью определение у больных ИЗСД частоту некоторых других полиморфных факторов, детерминируемых локусами 6-й хромосомы, расположенными вблизи локусов HLA. D. Raum и соавт. (1979) сообщили, что редкий генетический тип (Bf.Fl) фактора В пропердина найден ими у 22,6% пациентов…
У больных СД установлены межпопуляционные различия ассоциаций с антигенами системы HLA [Ornar М., Hammond М., 1985]. Определенный интерес представляет изучение HLA-антигенов у родственников больных ИЗСД. A. Cudworth и Н. Festenstein (1978) показали, что гены, детерминирующие развитие СД, сцеплены с HLA, так как пораженные сибсы, за редким исключением, всегда наследовали, по крайней мере, один общий HLA-гаплотип….
Среди больных ИНЗСД не было найдено различий в частоте положительного теста между лицами с отягощенной и неотягощенной в отношении СД наследственностью. Специфичность теста не была повышена измерением температуры кожи лица или дополнительным тестом с плацебо. Согласно этим данным, тест не является специфичным для ИНЗСД, и гипотезы относительно генетических особенностей и этиологии этого типа СД, основанные…
