Вероятные типы наследственной передачи сахарного диабета
Основные модели наследования
В настоящее время очевидно существование разных клинических типов СД. Однако в течение долгого времени как в клинических, так и в генетических исследованиях СД рассматривался как единая в нозологическом отношении патология. Это явилось одной из важнейших причин, затруднивших прогресс в понимании природы СД. За последние годы было подтверждено, что ИЗСД генетически отличается от ИНЗСД. При этом наибольшие успехи достигнуты в выяснении этиологии ИЗСД, хотя для окончательного установления характера его наследования необходимо больше информации. В исследовании генетики ИНЗСД, по мнению ряда авторов, прогресс незначителен.
Рассмотрим основные существующие теории и гипотезы наследования СД. М. Goodman и С. Chung (1975) были обследованы семьи 6559 больных СД с использованием метода комплексного сегрегационного анализа с целью найти различия между двумя моделями наследования: двухаллельной монолокусной и мультифакториальной.
При раннем начале СД наследуемость, вычисленная на основании мультифакториальной модели, была столь высока, что указывала на активность большого гена. Аналогичные Данные, как было показано выше, получены и нами.
В ряде работ приводятся данные, позволяющие авторам обосновать мнение о рецессивном типе наследования ИЗСД. Так, Н. Lestradet (1974), изучив родословные 1929 семей больных СД, пришел к заключению, что ИЗСД передается по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание проявляется у 50% гомозигот, причем лишь у 1 из 12 СД развивается в возрасте моложе 15 лет.
Рецессивный тип наследования ИЗСД подтверждается в работе P. Rubinstein и соав. (1977), S. Hsu и соавт. (1977), В. Suarez и соавт. (1978). Первой группой авторов при изучении 31 семьи было найдено, что ген, предрасполагающий к СД, является рецессивным, так как пораженные сибсы были идентичны пробанду по обоим HLA-гаплотипам с достоверно повышенной частотой. Пенетрантность гена в гомозиготном состоянии, в соответствии с выводами авторов, составляет 50 %, так как 1/2 HLA-идентичных пробанду сибсов также была поражена ювенильным СД. J. Neel, однако, высказал мнение, что те же факты можно объяснить с позиций гипотезы аддитивного действия генов в одном или нескольких локусах.
В. Suarez и соавт. (1978) исследовали 24 большие семьи, сегрегирующие по ювенильному СД. Сегрегационный анализ подтвердил, что в этой группе семей ювенильный СД передается по менделевскому рецессивному типу с полной пенетрантностью. Аналогичные результаты получены ранее нами [Либерман И. С., 1965, 1970].
С помощью априорного метода было найдено, что в 34 семьях больных ювенильным ИЗСД, в составе которых насчитывалось более одного ребенка, следовало при аутосомно-рецессивном наследовании ожидать 43,23 больных детей, в действительности были больны 40 человек (34 пробанда и 6 их сибсов), что составляет 92,5% от ожидаемого (табл. 18), несмотря на заболевание лишь 6 из 60 сибсов пробандов (10%). Разница между ожидаемым и фактическим количеством больных оказалась недостоверна: x2 = 0,45; р = 0,5, что подтверждало аутосомнорецессивное наследование ИЗСД в изученной группе семей с проявляемостью гомозиготы, близкой к 100 %.
Сопоставление фактического и ожидаемого (на основании гипотезы о рецессивном наследовании) числа детей, больных СД
|
Число детей в семьях (n) |
Число семей (х) |
Ожидаемое число больных в семьях с числом детей n (q1 • n)* |
Общее число больных |
|
| ожидаемое (q1 • n • х) | действительное | |||
| 2 | 20 | 1,143 | 22,86 | 22,0 |
| 3 | 10 | 1,297 | 12,97 | 13,0 |
| 4 | 2 | 1,463 | 2,926 | 2,0 |
| 6 | 1 | 1,825 | 1,825 | 2,0 |
| 10 | 1 | 2,649 | 2,649 | 1,0 |
| Всего (94) | 34 | — | 43,23 | 40,0 |
* q1 —ожидаемая часть больных детей в семьях с числом детей n; q1*n — число больных детей в семье с числом детей n по таблице С. Stern.
«Генетика сахарного диабета»,
Е.Ф.Давиденкова, И.С.Либерман
Анализ родословных, имеющихся в нашем распоряжении, подтверждает эту точку зрения. Выше были продемонстрированы родословные больных ИЗСД, в которых тяжелые ювенильные формы заболевания имели место у сибсов, а у ряда членов семей в последовательных поколениях обнаруживались различной степени нарушения ТГ — от сомнительной и диабетической гликемической кривой до манифестного заболевания, обычно ИНЗ (позднего) типа. Такой характер…
Исследователи, признающие аутосомнодоминантный тип наследования, приписывают его только части форм ИНЗСД. Некоторые авторы допускают промежуточный тип наследования и зависимость СД от дозы гена. Часть исследователей допускают трехаллельную модель наследования. Опубликованы модели наследования СД, включающие 2 и более генетических локуса. Эти модели являются переходными между моделями с моногенным и полигенным типами наследования. И, наконец, существует мнение…
В возрасте до 40 лет, в котором преимущественно развивается ИЗСД, не наблюдается существенных различий по частоте заболевания между мужчинами и женщинами, среди лиц в более старшем возрасте достоверно чаще болеют женщины. Известно, что различная поражаемость полов наиболее характерна для мультифакториально обусловленных заболеваний. В связи с этим нельзя не отметить, что различия в заболеваемости мужчин и…
Промежуточность — явление существующее, но не признанное достаточно в медицинской генетике. С. Stern (I960) писал: «Особенности, наследующиеся промежуточно, несомненно, встречаются у людей так же часто, как и среди других организмов, но твердо установленных случаев промежуточного наследования не так много. Отчасти это происходит… вследствие того, что гены, обусловливающие аномальные признаки у гетерозигот, при классификации относятся к…
Допустив, что ИЗСД детерминируется гомозиготным состоянием одного мутантного гена (аа), мы ориентировочно определили частоту генотипа аа в популяции Ленинграда, рассчитав частоту среди населения СД 1-го типа, к которому условно были отнесены все случаи СД, развившегося в возрасте до 30 лет. За основу были взяты данные двух последовательных анкетных опросов, охвативших 16 923 больных СД, состоящих…
Если частота гетерозиготного носительства составляет, по нашим расчетам, 3,284 %, то проявляемость гетерозиготного носительства равна 0,275:3,28 = 0,084, или 8,4%. Аналогичные расчеты провели R. Pieptea и I. Pavel (1968) на основании материалов Бухарестского диабетического центра. Данные, полученные нами, оказались сопоставимыми с результатами этих авторов (в %): — Бухарест Ленинград Нормальная гомозигота (АА) 97,45 96,69 Гетерозиготное…
Для полигенно обусловленных заболеваний характерно, что их частота у близких родственников пробандов превышает их частоту в популяции и убывает с понижением степени родства. При 1-й степени родства (родители и дети, братья и сестра) доля идентичных генов равна 1/2, при 2-й степени родства (дяди, тети и племянники) — 1/4, при 3-й степени родства (двоюродные братья и…
Представляет интерес исследование Н. Erlich и D. Stetler (1985), обнаруживших полиморфный сайт, локализованный около 3ʹ-конца HLA DRα гена. В этой области найдены аллели длиной 3,8 и 4,2 т. п. н. У больных ИЗСД в 30% случаев имелся аллель размером 4,2 т. п. н. S. Hodge и соавт. (1980) представили трехаллельную модель наследования ювенильного ИЗСД. Модель…
Т. Dunsworth и соавт. (1982) указывают, что полученные ими результаты совместимы с представлением о сильном, тесно связанном с HLA, факторе предрасположения к ИЗСД и действии дополнительного, не связанного с HLA, генетического фактора (факторов). A. Walker и A. Cudworth (1980), изучив генотип системы HLA у 120 пар братьев и сестер с классической формой СД 1-го типа,…
R. Spielman и соавт. (1979), допуская предрасположенность к ИЗСД, определяемую одним геном, тесно сцепленным с системой HLA, и ничтожно малую частоту рекомбинаций, нашли, что при принятых условиях имеющиеся данные более соответствуют гипотезе одной дозы рецессивного гена, чем двойной. Далее авторы использовали грубую оценку частоты генотипа, основанную на распространенности ювенильного СД и пенетрантности генотипа. Гипотеза одной…
