Гидроксилирование



Промежуточная стадия включает гидроксилирование. Реакция требует восстановленных кофакторов и О2 и осуществляется по механизму «оксидаз смешанного действия». Кислород, активируемый цитохромом Р-450, гидроксилирует метильную группу с образованием нестабильного промежуточного метаболита, который распадается на соответствующий норметаболит и формальдегид.

Основные процессы метаболизма связаны с N-деметилированием, однако в микросомах могут идти реакции N-деэтилирования, N-депропилирования, N-дебутилирования; но эти реакции играют незначительную роль в метаболизме ксенобиотиков. О-Дезалкилирование фенацетина приводит к образованию N-ацетил-пара-аминофенола и ацетальдегида:

Гидроксилирование

Анальгезирующее и жаропонижающее действие фенацетина зависит от превращения его в N-ацетил-пара-аминофенол, который применяют как самостоятельное лекарственное средство под названием парацетамола. Обезболивающее действие кодеина связано с деметилированием его в морфин. О-Деметилированию в микросомах печени подвергаются также папаверин, колхицин, мескалин и др.

Еще одним примером такого рода может служить психофармакологический препарат имипрамин, или тофранил. Известно, что в организме этот антидепрессант теряет одну метильную группу у атома азота:

Гидроксилирование

В результате этого деметилирования образуется дезипрамин (пертофран), который в клинике дает лучшие результаты и не оказывает побочного действия, свойственного имипрамину. При сравнительном изучении токсических свойств наркотиков и их норметаболитов найдено, что деалкилирование приводит к увеличению токсичности последних, главным образом в отношении конвульсативной активности. Например, норкодеин оказался в шесть раз токсичнее кодеина и в два раза токсичнее морфина при одинаковых условиях введения.

Дезаминирование характеризуется отщеплением аминогрупп от молекул фармакологических препаратов. Роль этого процесса в организме трудно переоценить, так как дезаминирование приводит к полной потере биологической активности многих фармакологических препаратов:

RCH(NH2)CH3→RCOCH3+NH3

Микросомальная аминоксидаза, которая в присутствии НАДФН2 и О2 дезаминирует чужеродные амины, была найдена у многих животных, но особенно она активна у кроликов (Brodie et al., 1958). Этот фермент участвует в окислении аминогрупп лекарственных веществ, например:

Гидроксилирование

Эта реакция индуцируется фенобарбиталом и протекает с участием цитохрома Р-450 и требует обязательного присутствия НАДФН2. Микросомальные ферменты дезаминируют метиламфетамин, амфетамин, эфедрин. L-Изомеры амфетамина и эфедрина метаболизируются гораздо быстрее, чем D-изомеры. Окислительному дезаминированию в микросомах печени подвергаются также серотонин, гистамин, адреналин, норадреналин и др.:

Гидроксилирование

На примере разобранных реакций можно сделать заключение, что в печени имеется достаточно полный набор ферментов, способных метаболизировать широкий круг лекарственных веществ и ядов, попавших в организм. Сущность этих реакций состоит в детоксикации, т. е. в изменении химической структуры и превращении чужеродных веществ из липидорастворимых в более водорастворимые, что способствует скорейшему выведению их из организма. Однако указанные реакции часто являются лишь начальной, первой фазой метаболизма.


«Биохимическая фармакология»,
под ред. проф. П.В.Сергеева

Смотрите также на тему: