Основные типы реакций превращения лекарственных веществ в эндоплазматическом ретикулуме печени

С-гидроксилирование алифатических соединений, осуществляемое микросомальными ферментами печени, можно представить следующим образом: RCH₃→RCH₂OH. Обычными субстратами в этих реакциях служат боковые цепи барбитуратов. Например, этаминал легко гидроксилируется в организме и выводится в следующем виде:

Данная реакция протекает на цитохроме Р-450 в присутствии кислорода. Боковая цепь барбитуратов и других лекарственных веществ окисляется ферментами эндоплазматического ретикулума печени до первичных и вторичных спиртов:

Эта реакция может ингибироваться типичными ингибиторами цитохрома Р-450 (SKF-525A, СО и др.) и индуцироваться фенобарбиталом. Гексобарбитал относится к барбитуратам короткого действия, в организме помимо гидроксилирования он дезактивируется N-деметилированием и разрывом барбитурового кольца.

С-гидроксилирование ароматических соединений. Ароматическое гидроксилирование приводит к образованию соединений фенольного типа в результате включения гидроксильной группы в ароматическое кольцо бензола, полициклических углеводородов, гетероциклических соединений и их производных. Типичные субстраты гидроксилируются почти исключительно в пара-положении (90%), не более 10% продукта гидроксилируется в орто-положении. Если же полициклические ароматические углеводороды не содержат в кольце заместитель, то они могут гидроксилироваться в разных положениях. Реактивность кольца в значительной степени влияет на скорость гидроксилирования ароматических субстратов и на положение вводимой ОН-группы. Большинство полициклических углеводородов имеет две характерные области реактивности: К-область, наиболее реакционное место, по которому происходит связывание с тканями, и Л-область, место вторичной реактивности, по которому обычно происходит гидроксилирование (Д. Парк , 1973).

Микросомы могут гидроксилировать ароматическое кольцо более чем в одном положении. Так, ацетанилид дает не только n-гидроксидериваты, а также о- и м-изомеры. Гидроксилирование ароматических соединений можно рассмотреть на примере превращения ацетанилида в о-оксиацетанилид:

Из всех полициклических углеводородов наиболее полно освещено в литературе гидроксилирование бензпирена. Для большинства производных бензпирена гидроксилирующим ферментом является цитохром Р-448, который индуцируется 3-метилхолантреном или бензпиреном, но не фенобарбиталом. По мнению Schenkman (1972), содержание цитохрома Р-448 определяет скорость гидроксилирования субстратов в неиндуцированных микросомах.

Для салициловой кислоты установлено, что она выделяется из организма в неизмененном виде и форме глюкуронидов. Однако в печени салициловая кислота гидроксилируется в гентизиновую, диоксибензойную и триоксибензойную кислоты:

«Биохимическая фармакология»,
под ред. проф. П.В.Сергеева

• Индукторы
• Потенцирование действия фармакологических препаратов
• Роль лекарственных веществ в изменении ферментативной активности метаболизирующей системы эндоплазматического ретикулума печени
• Реакции конъюгаций
• Гидроксилирование
• Окислительное деалкилирование
• Вторая стадия гидроксилирования
• Применение меченого кислорода
• Роль эндоплазматического ретикулума печени в биотрансформации лекарственных веществ