Главная / Биохимическая фармакология / Метаболизм и биотранспорт лекарственных веществ

Метаболизм и биотранспорт лекарственных веществ


Развитие современной фармакологии привело к тому, что в организм вводятся химические вещества, обладающие многогранным терапевтическим эффектом. Однако лекарственные вещества, способствуя восстановлению нормального течения и ритма физиологических функций, являются так же, как и любые другие ксенобиотики, чужеродными веществами для обычных метаболических путей живой клетки.Для большинства новых лекарственных веществ окончательно не решен вопрос, что происходит с ними в организме, каков механизм взаимодействия фармакологического препарата с рецептором, каков путь его превращения в организме, каким образом реализуются их терапевтические свойства. Не вызывает сомнения необходимость точно представлять, осуществляется ли специфическое фармакологическое действие самим вводимым препаратом или же его метаболитами, каков механизм побочных явлений и какова судьба лекарств при их комбинированном применении.
«Биохимическая фармакология»,под ред. проф. П.В.Сергеева

Можно утверждать, что процессы экскреции веществ из организма тесно связаны с физико-химическими показателями, обусловливающими образование комплекса «лекарство — сывороточный альбумин». При определенных условиях связывание лекарств с белками или клетками крови может увеличивать скорость выделения их из организма, т. е. по механизму экскреции лекарства можно судить, являются ли белки транспортными системами или «местом потерь». С увеличением…


Исследования Sudlow G. et al. (1976) показали, что существуют два различных связывающих участка с индивидуальной специфичностью. Вещества, имеющие сродство к первому» или второму участкам связывания, представлены ниже. К первой группе относятся ароматические кислоты (за исключением иофеноксиевой кислоты) с делокализованным отрицательным зарядом, а ко второй — соединения, сильно ионизированные при физиологических рН и характеризующиеся локализацией отрицательного…


Обычно для низкомолекулярных веществ на поверхности альбумина существует несколько или один сильносвязывающий участок (Ка=104÷106 М-1) и множество слабосвязывающих участков (Ка<103М-1). Согласно ряду работ, для многих анионных лигандов сильносвязывающий участок расположен вблизи триптофанового остатка. Это справедливо для тестостерона, кортизола, клофибрата, производных гомопиримидазола, бромсульфталеина, билигноста, трийотраста, эндографина. Способность ацетилсалициловой кислоты связываться с альбумином позволила Walker J. Е….


Неспецифический характер связывания лекарств альбумином не следует понимать так, будто комплексообразование не зависит от структуры лиганда. Очень часто такая зависимость имеется; иногда введение полярных групп даже усиливает сродство лиганда к альбумину, а для бензодиазепинов и триптофана взаимодействие с сывороточным альбумином стереоспецифично. Высоко специфические комплексы характеризуются Ка>108 М-1, и небольшие изменения в структуре лиганда приводят к…


Поскольку сывороточный альбумин обладает универсальной способностью связывать практически все экзогенные и эндогенные низкомолекулярные агенты, считается, что этот белок — основной представитель неспецифических транспортных систем крови. По-видимому, это обусловлено структурными особенностями альбумина, а именно чрезвычайной способностью изменять свою конформацию и наибольшим объемом гидрофобных областей относительно объема белковой глобулы по сравнению с другими белками (В. Н. Измайлова…


В процессе эволюции были созданы как специфические, так и неспецифические транспортные системы крови. К первым можно отнести глобулины сыворотки, которые связывают и переносят многие эндогенные физиологически активные соединения. Тироксин, например, образует специфический комплекс с тироксинсвязывающим глобулином; кортизол, кортикостерон и прогестерон — с транскортином; тестостерон и эстрадиол — с секс-стероидсвязывающим глобулином; ионы железа — с трансферином,…


Обычно взаимодействие лекарства (лиганда) с любым белком рассматривается как обратимая реакция, подчиняющаяся закону действия масс: где k1 и k2 — соответственно константы скорости ассоциации и диссоциации комплексов; [А] — концентрация несвязанного лиганда; [Р] — концентрация белка. Количественно сила взаимодействия или сродство лиганда к белку выражается с помощью равновесной константы ассоциации (Ка): Часто пользуются обратной величиной…


По мнению Orrenius (1971), этот факт объясняет широко известное положение о потенцировании действия фармакологических препаратов. Подобное взаимодействие может иметь место между лекарствами и эндогенными субстратами системы гидроксилирования, как, например, со стероидными гормонами. В результате индукции микросмальных ферментов под действием фенобарбитала в печени животных возрастает биотрансформация тестостерона, эстрадиола, прогестерона, кортизола и альдостерона в полярные метаболиты. При…


При введении индукторов наблюдается увеличение также и цитохрома но уровень этого цитохрома увеличивается медленно и незначительно. Поэтому трудно провести корреляцию между увеличением цитохрома b5 и изменением гидроксилазной активности. В то же время происходит параллельное увеличение цитохрома Р-450 и интенсивности превращения лекарств. Большинство изученных индукторов можно разделить на два типа: индукторы типа фенобарбитала и типа 3-метилхолантрена….


Как было уже сказано, продолжительность и интенсивность действия многих лекарственных веществ зависит от скорости их метаболизма в эндоплазматическом ретикулуме печени. В то же время активность метаболизирующих ферментов зависит от диеты, колебания гормонального фона организма, действия фармакологически активных препаратов. При введении некоторых фармакопрепаратов активность ферментов метаболизма возрастает. Подобное увеличение активности многие исследователи связывают с возрастанием синтеза…