Окислительное деалкилирование

Потеря лекарственным веществом в организме алкильных групп называется процессом деалкилирования. Наиболее часто эти группы отщепляются от атомов кислорода, азота или серы, что приводит соответственно к понятиям О-, N- и S-деалкилированию:

ROC₂H₅→ROH+CH₃CHO
RNHCH₃→RNH₂+HCHO
RSCH₃→RSH+HCHO

Основным путем метаболизма вторичных и третичных аминов является N-деметилирование с образованием в качестве конечных продуктов альдегида и соответствующего амина. О- и N-деалкилирование — процессы, наиболее общие для многих лекарств и ядов, в результате которых фармакологическая активность веществ может либо уменьшаться, либо повышаться.

Эти процессы наиболее подробно изучены для О- и N-деметилирования наркотических веществ. Интенсивное изучение этих превращений было проведено Axelrod (1955—1960), который изучал N-деметилирование широкого ряда наркотических веществ, таких, как морфин, и других наркотиков. Впервые предположение о том, что для морфина одним из основных метаболических путей может быть N-деметилирование, было высказано, когда при введении морфина у людей и крыс в моче был обнаружен нормеперидин.

Затем было установлено, что практически любой анальгетик подвержен в организме N-деметилированию. Наиболее интенсивно эти процессы протекают в печени, и особенно в микросомальной фракции, в присутствии НАДФН₂ и О₂, хотя N-деметилирующая активность имеется и в других органах и фракциях, но значительно слабее, чем в микросомальной фракции печени. N-деалкилироваться могут метиламфетамин, меперидин, метиланилин, диацетилморфин (героин), метадон, кодеин и другие вещества.

Первоначально атмосферный кислород «атакует» углерод N-алкильной группы (С-окисление) с образованием N-оксиалкильного промежуточного продукта, который быстро разрушается с образованием формальдегида и амина. Скорость деметилирования аминов находится в прямой зависимости от способности их растворяться в липидах. Реакция деалкилирования по своему механизму является, по-видимому, реакцией гидроксилирования (А. И. Арчаков, 1975) и протекает по схеме

где X—N, S или О.

Ферментативное N- и О-деметилирование морфина и его производных протекает с образованием соответствующих норпроизводных и формальдегида:

«Биохимическая фармакология»,
под ред. проф. П.В.Сергеева

• Индукторы
• Потенцирование действия фармакологических препаратов
• Роль лекарственных веществ в изменении ферментативной активности метаболизирующей системы эндоплазматического ретикулума печени
• Реакции конъюгаций
• Гидроксилирование
• Основные типы реакций превращения лекарственных веществ в эндоплазматическом ретикулуме печени
• Вторая стадия гидроксилирования
• Применение меченого кислорода
• Роль эндоплазматического ретикулума печени в биотрансформации лекарственных веществ