Индукторы
При введении индукторов наблюдается увеличение также и цитохрома но уровень этого цитохрома увеличивается медленно и незначительно. Поэтому трудно провести корреляцию между увеличением цитохрома b5 и изменением гидроксилазной активности. В то же время происходит параллельное увеличение цитохрома Р-450 и интенсивности превращения лекарств.
Большинство изученных индукторов можно разделить на два типа: индукторы типа фенобарбитала и типа 3-метилхолантрена. Индукторы первого типа индуцируют большее количество путей метаболизма в эндоплазматическом ретикулуме печени (ароматическое гидроксилирование, алифатическое гидроксилирование, О- и N-деалкилирование и т. д.). В то же время индукторы типа 3-метилхолантрена индуцируют значительно меньше реакций.
N-Деметилирующая способность микросом из печени интактных и получивших фенобарбитал крыс ингибируется SKF-525A, в то время как ферменты микросом животных, получавших 3-метилхолантрен, сохраняют свою активность при воздействии данным препаратом. Это свидетельствует о различных механизмах индукции данными субстратами.
Определенный интерес представляет проблема субстратной специфичности системы гидроксилирования. Исследователей давно интересует вопрос — принимает ли участие в гидроксилировании лекарственных веществ один и тот же дитохром Р-450 или же существуют различные виды цитохрома Р-450, каждый bз которых специфичен для данного соединения или группы соединений. Если правомерным оказывается второе предположение, то возникает новый вопрос, восстанавливаются ли различные виды цитохрома Р-450 одной общей НАДФН-цитохром-Р-450-редуктазой или же каждый вид имеет свою редуктазу.
Как уже было сказано, полициклические гидрокарбоны действуют более селективно на активность ферментативной системы, метаболизирующей лекарства. Так, 3-метилхолантрен по сравнению с фенобарбиталом увеличивает метаболизм меньшего числа субстратов, а уровень НАДФН-цитохром-С-редуктазы остается неизменным. Тщательное изучение спектров связывания цитохрома с СО показало, что абсорбционный максимум у крыс, получавших фенобарбитал, идентичен спектру контрольных крыс — 450 нм, в то время как введение 3-метилхолантрена приводит к сдвигу спектра в область 448 нм.
В последнее время в литературе появились работы, позволяющие допустить существование трех и более типов цитохрома Р-450 (Welton, Aust, 1974). Было показано, что различные фармакологические агенты конкурентно ингибируют гидроксилирование друг друга, будучи добавленными к микросомам печени, инкубационная среда которых содержала избыток НАДФН и кислорода.
«Биохимическая фармакология»,
под ред. проф. П.В.Сергеева
- Потенцирование действия фармакологических препаратов
- Роль лекарственных веществ в изменении ферментативной активности метаболизирующей системы эндоплазматического ретикулума печени
- Реакции конъюгаций
- Гидроксилирование
- Окислительное деалкилирование
- Основные типы реакций превращения лекарственных веществ в эндоплазматическом ретикулуме печени
- Вторая стадия гидроксилирования
- Применение меченого кислорода
- Роль эндоплазматического ретикулума печени в биотрансформации лекарственных веществ
